本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊兩性霉素B脂質(zhì)體產(chǎn)品,早在上世紀(jì)90年代兩性霉素B脂質(zhì)體就有三款產(chǎn)品上市了,那么它們有什么區(qū)別?目前國內(nèi)外市場情況又如何呢?下面小編大家娓娓道來!
兩性霉素B(AmB)是一種大環(huán)多烯抗真菌抗生素,是某些致命性全身真菌感染有效的治療藥物,然而其毒性也很大,因此,臨床應(yīng)用時必須從拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應(yīng)危險性權(quán)衡考慮,這在很大程度上限制了該藥物的應(yīng)用。
兩性霉素B結(jié)構(gòu)如下:
脂質(zhì)體可改變AmB的體內(nèi)分布,從而極大的減輕腎毒性及其他副反應(yīng)的發(fā)生,是相對安全的AmB制劑?,F(xiàn)在已上市的AmB脂質(zhì)體主要有AmBisome、Abelcet、Amphotec。下面小編一一為大家介紹這三款脂質(zhì)體產(chǎn)品。
1、Ambisome
Ambisome是由美國NeXstar公司研制的上市脂質(zhì)體制劑,而后被Gilead公司并購。其最先于1990年在歐洲上市,而后于1997年在美上市。上市多年,尚未被成功仿制。規(guī)格為50mg凍干品,原有效期3年,上市改進(jìn)后,模制瓶更新為管制瓶,凍干前體積也調(diào)整改善,產(chǎn)品效期延長至4年。作為一款上市的脂質(zhì)體制劑,兩性霉素B脂質(zhì)體在制劑領(lǐng)域可以說是具有里程碑式意義的。
AmBisome是一種真正的單雙層脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體是封閉的球形囊泡,它是通過混合特定比例的兩親性物質(zhì)(如磷脂和膽固醇)形成的,當(dāng)它們在水溶液中水合時,它們會排列成多個同心雙層膜,然后通過使用均質(zhì)器對多層囊泡進(jìn)行微乳化形成單雙層脂質(zhì)體。
AmBisome由這些單層雙層脂質(zhì)體組成,兩性霉素B嵌入膜內(nèi)。 由于所用兩性物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量,以及兩性霉素B分子中的親脂性部分,構(gòu)成了AmBisome脂質(zhì)體整體結(jié)構(gòu)的組成部分。脂質(zhì)體的示意圖描述如下:
Ambisome利用負(fù)電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結(jié)構(gòu)中帶正電荷的海藻糖胺相結(jié)合將藥物穩(wěn)定包載,因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。具體處方為HSPC:CHOL:DSPG:AmB = 2:1:0.8:0.4(摩爾比),產(chǎn)品粒徑在100nm左右。兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
Ambisome處方組成如下:
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Ambisome,RLD,1990,凍干粉針)
組分 | 兩性霉素B | HSPC | CHO HP | DSPG | α-生育酚 | 六水合琥珀酸鈉 | 蔗糖 | 復(fù)溶水 |
用量/瓶 | 50mg | 213mg | 52mg | 84mg | 0.64mg | 27mg | 900mg | 12ml |
制備工藝簡略如下:
(1) 將兩性霉素B、HSPC、CHO HP、DSPG和生育酚用適當(dāng)有機(jī)溶劑溶解,55℃水浴旋蒸抽真空制膜,減壓除去有機(jī)溶劑,備用
(2) 蔗糖、六水合琥珀酸鈉用注射用水溶解,溶液調(diào)節(jié)PH至5~6,備用
(3) 將(2)加入(1)中,水化、分散,所得溶液過均質(zhì)機(jī)、微射流儀或者采用擠出器制備脂質(zhì)體,控制粒度小于100nm。
(4) 無菌過濾,分裝,冷凍干燥,即得兩性霉素B脂質(zhì)體AmBisome。
2、Abelcet
Abelcet實際為AmB的磷脂復(fù)合物混懸注射液,無菌、無熱原,黃色,外觀不透明,pH值為5-7。含AmB100mg/20ml/瓶。Elan產(chǎn)品,1995年在歐美上市。該復(fù)合物電鏡顯示為帶狀結(jié)構(gòu)。Abelcet由兩性霉素B與兩種磷脂以1:1的藥脂摩爾比復(fù)合而成。兩種磷脂DMPC和DMPG的摩爾比為7:3,每支20ml,每ml含5.0mg兩性霉素B,3.4mg DMPC,1.5mg DMPG,9.0mg氯化鈉。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Abelcet,RLD,1995,混懸液)
組分 | 兩性霉素B | DMPC | DMPG | 氯化鈉 |
用量/ml | 5.0mg | 3.4mg | 1.5mg | 9.0mg |
3、Amphotec (安浮特克)
Amphotec屬于Alza(現(xiàn)Three river),注射用凍干粉,規(guī)格按AmB計有50mg、100mg兩種。于1994年和1996年分別在歐洲和美國上市。該產(chǎn)品實際為AmB與硫酸膽固醇1:1的復(fù)合物(摩爾比),復(fù)溶后,電鏡顯示為盤片狀結(jié)構(gòu)。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amphotec,非RLD,1994,凍干粉)
組分 | 兩性霉素B | 膽固醇硫酸鈉 | 氨基丁三醇 | 依地酸二鈉二水合物 | 乳糖一水合物 | 復(fù)溶水 |
50mg/瓶 | 50mg | 26.4mg | 5.64mg | 0.372mg | 950mg | 10ml |
100mg/瓶 | 100mg | 52.8mg | 11.28mg | 0.744mg | 1900mg | 20ml |
國內(nèi)外市場情況
國外上市產(chǎn)品以Ambisome為主,Abelcet無銷售數(shù)據(jù)更新,而Amphotec現(xiàn)已撤市。Ambisome銷售廠家共有三家-GILEAD SCIENCES INC(吉利德) 、Stellas Pharma(安斯泰來)和Sumitomo Dainippon Pharma(日本住友),2020年銷售額分別為285.1千萬元,76.9千萬元和23.3千萬元。
國內(nèi)未有進(jìn)口產(chǎn)品上市,國內(nèi)亦未有相關(guān)仿制藥上市。國內(nèi)仿制和新藥臨床申請統(tǒng)計如下:
國內(nèi)BE情況:
No. | 產(chǎn)品名 | 申請人 | 臨床進(jìn)度 | 參比制劑廠家 |
1 | 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 | 石藥集團(tuán)中諾 | 已完成 | Gilead,AmBisome |
2 | 北京泰德制藥 | BE未招募 | ||
3 | 注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 | 北京泰德制藥 | BE未招募 | Exelead,Abelcet |
國內(nèi)上市申請情況:
產(chǎn)品名 | 申請?zhí)?/span> | 申請人 | 承辦日期 | 類型 | 狀態(tài) |
注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 | JXHS2000152 | 吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司 | 2020/10/10 | 5.1(2016版化藥) | 在審評審批中 |
JYHS2000015 | 中國臺灣微脂體股份有限公司 | 2020/8/27 | 5.2(2016版化藥) | 在審評審批中 | |
CYHS2101018 | 石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司 | 2021/3/12 | 3(2016版化藥) | 在審評審批中 |
國內(nèi)新藥臨床情況:
No. | 產(chǎn)品名 | 申請人 | 臨床進(jìn)度 | 適應(yīng)癥 |
1 | 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(膽固醇硫酸酯復(fù)合物) | 石藥集團(tuán)歐意 | I | 深部真菌感染 |
2 | 注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 | 北京泰德制藥 | I | 真菌感染癥;利士曼病 |
3 | 南京思科/ 康海 | III | 成人急性淋巴細(xì)胞白血病 | |
4 | I | 晚期腫瘤 |
講到這里,相信大家已經(jīng)對兩性霉素B脂質(zhì)體有了大概的了解,可以看出Ambisome*高,仿制廠家也相對較少,且國內(nèi)沒有該產(chǎn)品上市,其市場潛力巨大,而兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
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